近期，暨南大学药学院叶文才教授/王磊研究员与第二临床医学院黄维研究员、南方科技大学李闯创教授、陆军军医大学邹全明教授合作，在Nature Communications（IF=14.7）上发表了题为“Asymmetric total synthesis of polycyclic xanthenes and discovery of a WalK activator active against MRSA”的研究论文。首次完成了6个复杂天然多环氧杂蒽的集群式不对称全合成，并发现了首个具显著抗MRSA活性的新型WalK激活剂。暨南大学副研究员程民井、博士研究生伍燕仪、陆军军医大学曾浩教授为共同第一作者。

耐药菌感染特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染，是威胁全球公共健康的重大问题。传统的抗生素已出现不同程度的耐药性问题，因此，开发新型抗生素迫在眉睫。氧杂蒽类天然产物具有显著的抗菌作用，但在天然中含量很低，限制了其进一步的开发利用，本文对这类化合物的化学合成和作用机制进行了研究。

图1. 氧杂蒽类天然产物的化学结构。

 作者开发了一条高效简洁的合成新策略，由廉价、商业可得的原料出发，利用新开发的光延反应介导的手性拆分，构建具有较大合成挑战性的中间体及其类似物。在此基础上，他们利用新开发的羟醛缩合-半缩酮/逆半缩酮-双迈克加成串联反应，差向选择性地构建了三个连续手性中心和6/6/6三环骨架，只需6步即可首次完成myrtucommulones D-E、callistenone D、rhodomyrtosone R、myrtucomvalone D、callistenone C的集群式不对称全合成，并确定了rhodomyrtosone R和callistenone C的绝对构型以及通过理论计算解释了差向选择性构建了三个连续手性中心的机理 (图1)。

完成了合成工作之后，该课题组对合成的66个化合物进行了系统性的抗菌活性实验，发现化合物(+)-22体外抗MRSA活性最强 (MIC 0.5 μg/mL)，其体内外抗MRSA活性与万古霉素相当。随后，他们对化合物 (+)-22的作用机制进行了研究 (图2)。通过筛选自发耐药突变株结合全基因组测序技术，发现WalK蛋白可能是其作用靶点。进一步通过自溶活性、生物膜检测、表面等离子体共振 (SPR)等实验，证实化合物 (+)-22具有独特的通过激活WalK发挥抗菌作用的机制。

图2. 化合物 (+)-22的抗菌作用机制。

 综上所述，该论文首次采用光延反应介导的手性拆分和逆半缩酮-双迈克加成串联反应，高效构建6/6/6/三环骨架及4个手性中心，其中包括3个连续的手性中心。通过6步反应，首次实现了myrtucommulones D-E及其类似物的集群式不对称全合成。在此基础上，明确了活性化合物 (+)-22具有独特的通过激活WalK发挥抗菌活性的机制，其为第一个报道的具有显著抗菌活性的WalK激活剂。以上研究工作为研发新型抗MRSA耐药菌新药提供了科学依据。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49629-8

                                                            供稿：程民井

                                                            校对：李晓雯

                                                            责编：李晓雯

                                                            初审：王文钰

                                                            复审：张继涛、江正瑾

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