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暨南大学药学院丁克教授团队获得世界首个选择性ZAK抑制剂
发布时间:2017-06-08

201766日,药物化学领域TOP期刊J. Med. Chem.在线报道了暨南大学药学院丁克教授团队在ZAK抑制剂及其在治疗肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathyHCM)方面的研究最新进展(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00572)。

HCM是严重影响人类健康的疾病,其全球发病率约为1/500,是最为常见的一种心血管疾病。HCM也是诱发心脏性猝死、终末期心衰和脑卒中的最为主要原因之一。HCM目前的临床治疗药物主要包括b受体拮抗剂和钙离子通道抑制剂类药物,但其临床效果不佳。 最近研究表明,ZAK激酶(Leucine-Zipper and Sterile-α Motif Kinase)在HCM发病过程中起到重要作用,有望成为治疗心肌肥大药物开发的潜在新靶标。但目前尚无选择性ZAK抑制剂报道。

暨南大学药学院丁克团队通过与台湾中国医药大学黄志扬教授北京大学云彩虹教授及澳门大学张庆文教授等密切合作,利用基于结构的理性药物设计技术,成功设计和合成了系列N-(3-((1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl) Benzene sulfonamides分子作为世界首类选择性ZAK小分子抑制剂。化合物以低nM的活性与ZAK蛋白结合并抑制其激酶活性,而在高浓度下对所检测的460多种其他激酶活性较弱。化合物还展示出优异药代动力学性质,口服体内半衰期(T1/2)约为35小时;原料药口服生物利用度约为20%。进一步的动物体内药效学表明,化合物对自发性高血压大鼠(SHR)的心肌肥大症状表现出优良的治疗效果。团队还利用结构生物学技术解析了化合物与靶标蛋白的详细作用模式,为针对ZAK的创新药物开发奠定了基础。

该研究获得国家自然基金广东省基金以及暨南大学等资金支持。